Comentários Gerais sobre Ensaio Clínico Randomizado (ECR) - com Número Necessário para Tratar

Baseado em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-35861999000500013; http://publicacoes.cardiol.br/abc/1999/7202/72020002.pdf; 

Dizer que um estudo é Randomizado ou Aleatorizado significa dizer que os pacientes são alocados para um dos 2 grupos formados de forma aleatória, como, por exemplo, lançando-se uma moeda. Mais frequentemente, dá-se a cada indivíduo um número aleatório. O importante é que essa alocação seja feita independente de qualquer característica do indivíduo.

Dizer que um estudo é controlado significa que além do grupo que vai receber o tratamento novo que se quer testar, um outro grupo receberá placebo ou o tratamento usualmente feito para aquela doença. É oposto de estudo observacional. O pesquisador, no estudo controlado, intervêm de forma deliberada.

Estudo duplo-cego significa que nem o paciente, nem o profissional que irá avaliar a ocorrência do desfecho analisado devem ter conhecimento do grupo ao qual o paciente pertence. Isso ocorre porque ambas as medicações são preparadas da maneira o mais semelhante possível. Há ainda estudos triplo cego, que consistem na ausência de conhecimento também por parte de quem vai analisar os dados, a qual receberia os dados apenas como tratamento A e tratamento B (sem saber qual é o medicamente testado). Assim, manipulações de dados se tornariam improváveis. Este aspecto referente à ausência de conhecimento do grupo de pertencimento é referente ao cegamento ou mascaramento. Ocorre depois que houve a randomização e a formação dos grupos.

O ECR é o estudo de melhor delineamento para investigar a relação causa-efeito. O fato de serem dois grupos semelhantes, cuja única diferença é a intervenção, e o uso de técnicas de avaliação duplo-cega e de placebos tornam esse tipo de estudo o menos sujeito a vieses (erro semelhante).

O ECR é semelhante ao estudo de coorte, onde também se parte da causa para o efeito. O estudo de coorte, entretanto, não permite a alocação aleatória da exposição. O estudo de coorte é um estudo observacional.

Cegamento/Mascaramento/Blinding: mais detalhes
A justificativa para esta técnica reside no potencial para viés que ocorre quando todas as pessoas envolvidas no ensaio sabem qual é o tratamento que o paciente está recebendo. Há três participantes a serem considerados: o paciente, o grupo de profissionais que aplica o tratamento e o avaliador.

Noção de Número Necessário para Tratar

Imagine que...

pesquisadores testaram uma nova droga que visa diminuir a probabilidade de acidente vascular cerebral (AVC) em homens que sofrem de fibrilação atrial. O estudo incluiu 1000 homens que tomaram a nova droga por 5 anos, e 1000 que receberam a terapia padrão. No final do ECR, 6% dos homens no grupo de terapia padrão sofreu um acidente vascular cerebral, em comparação com apenas 2% no grupo que recebeu a nova droga. A redução absoluta do risco foi 6%-2%=4%. O número necessário para tratar é o recíproco da RAR, ou seja, 1/RAR=1/0,4=25. Isto significa que 25 homens tiveram que receber a nova droga por 5 anos para que um homem pudesse se beneficiar (isto é, para ocorrer um AVC a menos, 25 tem que ser tratados). 

Veja um caso extremo e perceba: se 6% dos homens tivesse sofrido um AVC na presença de terapia padrão e 6% tivesse sofrido AVC com a nova terapia (6%), RAR seria 0 e o NNT não faz sentido algum (nem pode ser calculado), ou seja...
... pode-se tratar a população inteira com a nova droga que ninguém vai se beneficiar!!!

Artigos sobre ensaio clínico randomizado (revista brasileira de hipertensão e jornal de pneumologia)

Excelente artigo sobre ensaio clínico randomizado:

Ensaio Clínico Randomizado _ Berwanger et al (2006)

estudo de intervenção para pneumologistas

Caso - Controle

Fontes: Susan Lewallen and Paul Courtright (1998) Epidemiology in Practice: Case-Control Studies. Community Eye Health. 1998; 11(28): 57–58; Melanoma uveal; Endoftalmite; úlceras da córnea

Estudos de caso-controle são desenhados para permitir determinar se uma exposição está associada com um desfecho (i.e., doença ou condição de interesse).

Teoricamente, pode ser explicado assim:

(i) O pesquisador identifica os casos (um grupo que sabidamente tem a doença) e identifica também os controles (um grupo que sabidamente não tem a doença).
(ii) Procura-se saber, de cada indivíduo, se houve exposição ao(s) agente(s) de interesse, comparando a frequência de exposição entre casos e controles.

Por definição, um estudo de caso controle é sempre retrospectivo, porque tem início com um desfecho de interesse e o desenho desse tipo de pesquisa requer que se faça uma busca para investigar a exposição, que é necessariamente anterior ao desfecho. Quando os sujeitos são separados pelo investigador em seus respectivos grupos, o desfecho de cada sujeito já é conhecido pelo investigador. Isto, que acaba de ser explicado, e não o fato de que o investigador se utiliza de dados previamente coletados, é o que faz o estudo ser retrospectivo.

-- Vantagens de um estudo de caso controle

Comparativamente a outros desenhos de estudos, costumam ser rápidos, baratos e de fácil execução. São apropriados para (1) a investigação de surtos; (2) estudo de doenças ou desfechos raros.


Um exemplo da situação (1) seria um estudo de endoftalmite subsequente à cirurgia ocular. Quando há um surto de endoftalmite posterior à cirurgia (em um hospital por exemplo), as respostas devem ser obtidas rapidamente. Um exemplo da situação (2) seria um estudo de fatores de risco para melanoma uveal ou úlceras da córnea.

O caso controle tem início com um grupo de pessoas que tem a doença ou o desfecho em estudo. Nesse desenho de estudo é possível obter um número de pessoas suficiente com uma doença rara. Isso ocorre porque é feito um esforço deliberado para tal. A necessidade de se produzir resultados rápidos ou investigar desfechos raros pesa mais na decisão do pesquisador em conduzir este tipo de estudo, frente às limitações que apresenta. Dada a sua eficiência, pode ser ideal para investigações preliminares de um fator de risco suspeito para uma condição comum e as conclusões podem justificar um estudo longitudinal posterior, que é mais caro e mais demorado. 

-- Os casos

Considere-se uma situação em que um grande número de casos de endoftalmite pós operatória tenha ocorrido em poucas semanas. O grupo caso consistiria em todos os pacientes no hospital que desenvolveram endoftalmite pós-operatória durante um período pré-definido. A definição de um caso precisa ser específica: (i) dentro de que período de tempo após a operação o desenvolvimento de endoftalmite será chamado caso? um dia, uma semana ou um mês? (ii) endoftalmite necessita exame microbiológico, ou será um diagnóstico clínico aceitável? Nesse aspecto, se o critério for clínico, deve ser identificado em grande detalhe, pois, veja: como a inflamação estéril ser diferenciado de endoftalmite?


Não há respostas "certas" para estas perguntas, mas eles devem ser respondidas antes do estudo começar. No final do estudo, as conclusões serão válidas apenas para os pacientes que têm o mesmo tipo de endoftalmite, e essa definição precisa estar muito clara.

-- Os controles

Os controles devem ser escolhidos de tal forma que sejam semelhantes em muitos aspectos aos casos. Os fatores (por exemplo, idade, sexo, tempo de internação) escolhidos para definir como serão os controles devem estar claros. O grupo controle selecionado deve estar em risco semelhante de desenvolver o resultado; não seria apropriado comparar um grupo de controles que tiveram lacerações traumáticas da córnea com casos submetidos à cirurgia eletiva intraocular. No exemplo, controles poderiam ser pacientes submetidos a cirurgia eletiva intraocular durante o mesmo período de tempo.

-- Tornar comparáveis casos e controles

Embora os controles devam ser como os casos no maior número de maneiras possíveis, essa decisão é deve ser razoável. Essa tarefa de encontrar controles comparáveis pode não ser fácil. Deve-se lembrar de que, variáveis utilizadas para tornar semelhantes (comparáveis) casos e controles não podem mais ser analisadas.

Veja o exemplo de tornar controles comparáveis para o tipo de cirurgia ocular. Por exemplo, se se utiliza-se o tipo de cirurgia intra-ocular (por exemplo, implante de lente intraocular secundária) como variável que tornaria comparáveis casos e controles (isso significaria incluir a mesma percentagem de controles que os casos que tiveram a cirurgia de implante de lente intraocular secundária, num estudo de caso-controle não pareado), não seria possível analisar implantação de lente intraocular secundária como um fator de risco potencial para a endoftalmite.

-- Coleta de Dados

Depois de definir claramente casos e controles, é necessário proceder à coleta dos dados; os mesmos dados devem ser obtidos da mesma forma em ambos os grupos. Deve-se tomar cuidado para ser objetivo na busca de fatores de risco do passado, ou o estudo pode sofrer um viés por parte do pesquisador.

Muitas vezes será necessário entrevistar pacientes sobre os fatores potenciais de exposição do passado (tais como história de tabagismo, dieta, uso de medicamentos oculares tradicionais, entre outros). Pode ser difícil para algumas pessoas lembrar todos esses detalhes com precisão. Além disso, os pacientes que têm o resultado (casos) são mais propensos a examinar o passado, lembrando-se de detalhes de exposições negativas de forma mais clara do que os controles, que não deram muita importância para isso por não terem o desfecho. Isto é conhecido como viés de memória. Qualquer medida que o pesquisador possa fazer para minimizar este tipo de viés irá reforçar a validade interna do o estudo.

-Análise; Odds Ratio; Intervalos de confiança

Nossa mente nos manda calcular a frequência de exposição entre casos e entre controles. Sim, você pode fazer isso. Mas, não pode usar isso para calcular a magnitude da exposição entre casos comparativamente à magnitude da exposição entre controles. Isto ocorre porque estudos de caso-controle não podem fornecer qualquer informação sobre a incidência ou prevalência de uma doença, porque não há medições feitas em uma amostra de base populacional - foi o pesquisador que determinou o número de casos e controles e priori e, então, isso não é um resultado do estudo.


--Análise; Odds Ratio; Intervalos de confiança

Como uma medida da força da associação entre a exposição e o desfecho, o que é apropriado para estudos de caso-controle é a razão de chances (Odds Ratio). Para uma explicação excelente sobre chances e razão das chances veja: Medicina Baseada em evidência Razão das Chances. Uma razão de probabilidades é o razão das probabilidades de uma exposição no grupo de caso para as probabilidades de uma exposição no grupo de controle. Se estivermos avaliando um desfecho específico (doença) e uma exposição específica (poluição), podemos obter o seguinte:

total de casos: 25
total de controles: 125
total de casos expostos: 15
total de controles expostos: 50

probabilidade de exposição em casos: (15/25)
probabilidade de não exposição em casos: (10/25)
probabilidade de exposição em controles: (50/125)
probabilidade de não exposição em controles: (75/125)

chance entre expostos = (15/25)/(10/25) = 1,5
chance entre não expostos = (50/125)/(75/125) = 0,67

Odds ratio (razão das chances) = 1,5/0,67 = 2,25

Ou, simplesmente, (15/10)/(50/75) = 2,25

A chance de exposição entre casos é igual a 2,25 vezes a chance de exposição entre controles.

É importante para calcular um intervalo de confiança para cada razão das chances. Um intervalo de confiança que inclui o valor das chances igual a 1,0 significa que a associação entre a exposição e o desfecho poderia ter sido encontrada por acaso e que a associação não é estatisticamente significativa.

-- Fatores de Risco e Amostragem; Seleção adequada de controles

Outro uso para estudos caso-controle está a investigar fatores de risco para uma doença rara, como o melanoma uveal. Neste exemplo, os casos poderiam ser recrutados por meio de registros hospitalares. Os pacientes que necessitam atendimento hospitalar, no entanto, podem não ser representativos da população de pessoas com melanoma. Se, por exemplo, as mulheres são menos comumente internadas em hospital, pode ocorrer viés na seleção dos casos.

A seleção de um grupo controle adequado necessita muita cautela e pode apresentar problemas. Uma fonte frequente de controles são pacientes do mesmo hospital que não têm a doença de interesse. No entanto, pacientes internados, muitas vezes, não representam a população em geral, pois provavelmente são mais propensos a sofrer problemas de saúde e têm acesso ao sistema de saúde comparativamente à população geral. Uma alternativa pode ser recrutar controles da comunidade: por exemplo, as pessoas residentes nos mesmos bairros como os casos. Assim, cuidados devem ser tomados com a amostragem para garantir que os controles representem um perfil 'normal' ou 'médio' de risco. Às vezes, para obter essa 'média', os pesquisadores podem recrutar vários grupos controle. Estes poderiam incluir um conjunto de controles da comunidade e um conjunto de controles hospitalares.

-- Fatores de confusão

O pareamento de casos e controles tende atenuar efeitos causados por variáveis ​​de confusão. Uma variável de confusão é aquela que está associada com a exposição e está associada causalmente com o resultado. Se a exposição a toxina 'X' é associada ao melanoma, mas a exposição a toxina 'X' está também associada com a exposição à luz solar (assumindo que a luz solar é um fator de risco para o melanoma), neste caso, a luz solar é um fator de confusão potencial da associação entre a toxina 'X ' e o melanoma. Pode-se parear casos e controles por categorias de horas diárias de exposição solar.

-- Comentários

Estudos de caso-controle podem indicar forte evidência de uma associação, mas não demonstram o nexo de causalidade. Considere-se um estudo caso-controle destinado a avaliar uma associação entre o uso de medicamentos tradicionais oculares (MTO) e úlceras de córnea. MTO pode causar úlceras da córnea, mas também é possível que a presença de uma úlcera da córnea leve algumas pessoas a utilizar MTO. Ou seja, a relação temporal entre a suposta causa e efeito não pode ser determinada por um estudo de caso-controle.

-- Vantagens e Desvantagens

Vantagens	Desvantagens
relativamente mais rápido relativamente mais barato eficiente para estudos de desfechos raros permite estudar múltiplas exposições usualmente requer amostras menores	não se pode analisar incidência ou prevalência sujeito a vieses de memória difícil se os registros forem inadequados ou não confiáveis a seleção de controles pode ser complicada e difícil.

Fontes: Susan Lewallen and Paul Courtright (1998) Epidemiology in Practice: Case-Control Studies. Community Eye Health. 1998; 11(28): 57–58; Melanoma uveal; Endoftalmite; úlceras da córnea

Estudos Ecológicos

A maioria das investigações epidemiológicas que investigam a etiologia das doenças são observacionais. Estudos ecológicos também são estudos observacionais. Em estudos ecológicos a unidade de observação é a população ou comunidade.

As taxas, proporções ou medidas síntese de interesse (desfechos - em geral, a doença em estudo) e as medidas de exposições pertinentes são medidas em cada população de interesse. A relação entre a exposição e o desfecho é, então, examinada.

Muitas vezes, a informação sobre a doença e a exposição é captada a partir de estatísticas publicadas e, portanto, não costuma ser um estudo caro ou demorado. Ou seja, costumam ser baratos e rápidos.

O que se deseja comparar com os estudos ecológicos?

Comparações geográficas

Uma abordagem comum é procurar correlações geográficas entre a incidência da doença ou mortalidade e a prevalência de fatores de risco. Por exemplo, estabeleceu-se a correlação entre a mortalidade por doença cardíaca coronariana em regiões da Inglaterra e do País de Gales com a mortalidade neonatal ocorrida nos mesmas regiões nos 70 anos anteriores. Esta observação deu origem à hipótese de que a doença cardíaca coronariana pode resultar do desenvolvimento prejudicado dos vasos sanguíneos e de outros tecidos na vida fetal e infância.

Muitas observações úteis surgiram a partir de análises geográficas, mas é preciso cuidado na sua interpretação. Um dos principais problemas é a falácia ecológica, que é o equívoco em inferir para o indivíduo o que é válido apenas para o grupo.

Um exemplo clássico de estudo ecológico e de possibilidade de falácia ecológica: Emile Durkheim, no século XIX, descreveu uma associação ecológica positiva entre a proporção de indivíduos de religião Protestante e as taxas de suicídio, tendo por base o estudo de várias províncias da Prússia. Durkheim concluiu, deste modo, que os Protestantes tinham maior probabilidade de se suicidarem do que os Católicos. Apesar da conclusão ser factível, a inferência causal não é, do ponto de vista lógico, correta, pois poderiam ter sido os Católicos em províncias predominantemente Protestantes a cometer os suicídios, e a metodologia ecológica não permite discernir qual das duas hipóteses está certa.

Mais problemático, no entanto, são os preconceitos que podem ocorrer se a averiguação de doença ou de exposição, ou ambos, difere de um lugar para outro. Por exemplo, uma pesquisa de distúrbios de volta encontrada uma maior incidência de consulta de clínica geral para dor nas costas no norte do que no sul da Grã-Bretanha, o que pode sugerir uma maior exposição a algum agente causador ou atividade no norte. Investigação mais próxima, no entanto, indicou que a prevalência de sintomas de volta foi semelhante em ambas as regiões e que era hábitos de consulta dos pacientes que variaram. Assim, neste exemplo, correlações com base em taxas de consulta de clínica geral seria muito enganador. Um estudo com base em taxas de admissão ao hospital para a úlcera péptica perfurada provavelmente seria confiável quanto nos países ricos quase todos os casos vai chegar ao hospital e ser diagnosticada. Por outro lado, a averiguação isenta de perturbações tais como a depressão ou doença de Parkinson pode ser difícil sem uma pesquisa especialmente concebidos. Quando houver dúvida sobre a uniformidade da apuração, pode ser necessário para explorar a extensão de qualquer eventual influência de um exercício de validação.

Tendências temporais

Muitas doenças mostram flutuações notáveis ​​na incidência ao longo do tempo. As taxas de infecção aguda podem variar sensivelmente ao fim de alguns dias, mas as 'epidemias' de doenças crônicas, como câncer de pulmão e doença cardíaca coronariana podem evoluir em um espaço temporal de décadas.

Se acreditamos que tendências seculares na incidência da doença se correlacionam com mudanças no ambiente de uma comunidade ou no modo de vida, então, por causa disso, as tendências podem fornecer pistas importantes para a etiologia das doenças.

Assim, (i) a crescente incidência de melanoma na Grã-Bretanha tem sido associada com uma maior exposição à luz solar (que se referem à mudanças no vestuário e férias em países com exposição solar ampla); (ii) sucessivos aumentos e quedas na mortalidade por câncer de colo uterino têm sido relacionadas com diferentes níveis de atividade sexual mais frequente com múltiplos parceiros, como evidenciado por taxas de notificação para a gonorreia.

Assim como os estudos geográficos, análises de tendências seculares podem ser influenciadas por diferenças no diagnóstico da doença. Como os serviços de saúde têm melhorado, critérios diagnósticos e técnicas mudaram. Além disso, enquanto em estudos geográficos as diferenças são acessíveis ao inquérito em curso, as mudanças seculares são mais sensíveis às diferenças em métodos diagnósticos e aos processos de registros de dados, que mudam com o tempo. Essas possibilidades de erros precisam ser avaliadas em inferências feitas com base em estudos ecológicos temporais.

Ocupação e classe social

As outras populações para as quais as estatísticas sobre incidências de doença e sobre mortalidade estão prontamente disponíveis são grupos profissionais e socioeconômicos. Assim, como exemplo, a mortalidade por pneumonia é mais comum em soldadores do que em outros grupos profissionais.

O gradiente de classe social acentuada na mortalidade por doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma evidência que esta doença se correlaciona da pobreza por meio, talvez, da habitação que tem uma influência importante sobre a doença.

Fonte:
http://www.bmj.com/about-bmj/resources-readers/publications/epidemiology-uninitiated/6-ecological-studies; http://stat2.med.up.pt/cursop/print_script.php3?capitulo=desenhos_estudo&numero=8&titulo=Desenhos%20de%20estudo;